КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПОНИЖАЮЩИХ СОСУДИСТЫЙ ТОНУС
• ЛС центрального действия Агонисты центральных а2-адренорецепторов и I1-имидазолиновых рецепторов
• ЛС, влияющие на периферическую нервную систему.
Симпатолитики. Ганглиоблокаторы. α-Адреноблокаторы.Селективные
α1 -адреноблокаторы.
β-Адреноблокаторы.
Неселективные.
Селективные
β1-aдреноблокаторы.
α-, β-Адреноблокаторы.
• ЛС миотропного действия (вазодилататоры).
Венозные вазодилататоры (органические нитраты и нитриты, сиднонимины).
Вазодилататоры смешанного действия (нитропруссид натрия). Артериальные вазодилататоры (активаторы калиевых каналов, гидралазин, эндралазин*).
Блокаторы медленных кальциевых каналов (фенилалкиламины, дигидропиридины, бензотиазепины, дифенилпиперазины).
• ЛС, снижающие активность ренин-ангиотензин-альдостероно- вой системы.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов.
АГОНИСТЫ ЦЕНТРАЛЬНЫХ α2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ И I1-ИМИДАЗОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Гиперреактивность симпатической нервной системы — один из основных механизмов повышения АД и прогностически неблагоприятный признак у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и особенно при артериальной гипертензии. Проявления гиперреактивности симпатической нервной системы: повышение АД, тахикардия, увеличение сердечного выброса, почечная вазоконстрикция, задержка жидкости, а также инсулинорезистентность.
С давних времён предпринимались попытки ослабить влияние гиперреактивности симпатической на сердечно-сосудистую систему путём применения седативных препаратов — симпатолитиков (например, алкалоидов раувольфии). В начале 60-х годов появились первые ЛС (метилдопа и клонидин), оказывающие гипотензивное действие в результате избирательного воздействия на вазомоторные центры продолговатого мозга. Позднее, в 70-е годы, был создан гуанфацин, а в 80-е годы — моксонидин, рилменидин.
По механизму действия препараты этой группы могут быть разделены на следующие подгруппы:
• агонисты α2-адренорецепторов (метилдопа, гуанфацин) .
• агонисты α2-адрено- и I1-имидазолиновых рецепторов (клонидин) .
• агонисты Ij-имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин).
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Регуляция тонуса симпатической нервной системы в вазомоторных центрах продолговатого мозга опосредована двумя типами рецепторов, расположенных на пресинаптических мембранах нейронов: α2-адренергическими рецепторами и I1-имидазолиновыми рецепторами. Установлено, что α2-адренорецепторы расположены преимущественно на мембранах нейронов в ядрах солитарного тракта (nucleus tractus solitarii), которые по афферентным волокнам получают импульсы с баро- и хеморецепторов крупных артерий. Стимуляцию этих нейронов клонидином, и гуанфацином сопровождает снижение АД и уменьшение ЧСС. Ядра солитарного тракта соединены вставочными нейронами с вентролатеральными ядрами продолговатого мозга, которые своими волокнами связаны с преганглионарными симпатическими нейронами грудных сегментов спинного мозга и расположенными в продолговатом мозге ядрами блуждающего нерва. От спинномозговых симпатических нейронов отходят холинергические волокна к симпатическим
ганглиям и мозговому слою надпочечников, а от ядер блуждающего нерва в продолговатом мозге — одноимённые нервы. Помимо ядер солитарного тракта нейроны вентролатеральных ядер соединены с гипоталамусом. Следовательно, вентролатеральные ядра — общий путь для нескольких нисходящих влияний на активность симпатической нервной системы и тонус блуждающего нерва. В отличие от мембран нейронов ядер солитарного тракта, на мембранах нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга расположены I1-имидазолиновые рецепторы, стимуляцию которых моксонидином и рилменидином сопровождает уменьшение АД и ЧСС. Таким образом, действуя на различные участки продолговатого мозга, агонисты α2-адренорецепторов и агонисты I1-имидазолиновых рецепторов вызывают сходные эффекты, связанные с ослаблением гиперреактивности симпатической нервной системы и повышением тонуса блуждающего нерва. Помимо вазомоторных центров продолговатого мозга, α2-адренорецепторы, I1-имидазолиновые рецепторы расположены на мембранах клеток других тканей и органов. Частое возникновение побочных эффектов, таких как сухость во рту и др., связанных с применением метилдопа, клонидина, гуанфацина, обусловлено стимуляцией α2-адренорецепторов, расположенных на клетках других тканей. Напротив, дополнительные эффекты, связанные со стимуляцией Ij-имидазолиновых рецепторов клеток почек (уменьшение реабсорбции натрия), надпочечников (торможение высвобождения катехоламинов), поджелудочной железы (увеличение секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой), жировой ткани (усиление липолиза) и каротидных клубочков (по-видимому, повышение их чувствительности к снижению АД, гипоксии и гиперкапнии), весьма полезны, особенно у пациентов с артериальной гипертензией
Таким образом, сравнение основных и дополнительных эффектов агонистов α2-адренорецепторов и агонистов 11-имидазолиновых рецепторов свидетельствует о преимуществах агонистов 11-имидазолиновых рецепторов (моксонидина и рилменидина), особенно при долгосрочном лечении пациентов с артериальной гипертензией.
Основные фармакодинамические эффекты агонистов центральных α2-адренорецепторов
Клонидин и гуанфацин — активные вещества, непосредственно стимулирующие а2-адренорецепторы, а метилдопа — не активное вещество и превращается в активный метаболит (α-метилнорадреналин) только в ЦНС. Гуанфацин — наиболее избирательный агонист α2-адренорецепторов. Его селективность в 3-10 раз выше, чем клонидина, однако клонидин обладает более выраженным гипотензивным действием, чем эти препараты, в связи со своей способностью к одновременной стимуляции 11-имидазолиновых рецепторов. Иными словами, в отличие от селективных агонистов α2-адренорецепторов (гуанфацина), клонидин — смешанный агонист α2-адренорецепторов и 11-имидазолиновых рецепторов.Фармакологические эффекты препаратов этой группы хорошо изучены. К ним относят:
• значительное снижение активности симпатической нервной системы (снижение АД, уменьшение ЧСС и снижение концентрации катехоламинов в крови) .
• уменьшение ОПСС и сердечного выброса .
• поддержание почечного кровотока, несмотря на снижение системного АД .
• при длительном применении — регрессирование гипертрофии левого желудочка у больных с артериальной гипертензией .
• задержка жидкости в организме .
• отсутствие влияния на метаболизм глюкозы и липидов .
• частое возникновение (в большей степени при приёме клонидина) побочных эффектов, связанных с центральным механизмом действия (седативное действие) и влиянием на α2-адренорецепторы, которые расположены на мембранах клеток других органов и тканей (сухость во рту).
Следует отметить, что при внутривенном введении клонидина и гуанфацина снижению АД может предшествовать кратковременное (в первые 5-10 мин) его повышение (у клонидина в среднем на 10-15%), связанное с непосредственной стимуляцией α-адренорецепторов сосудов до проникновения препарата в ЦНС и проявлением их центрального гипотензивного действия, в связи с чем наиболее безопасный парентеральный путь введения клонидина и гуанфацина — внутривенное капельное введение, при котором этот феномен не наблюдают.
У клонидина при введении в конъюнктивальный мешок отмечена способность снижать внутриглазное давление за счёт местного адреномиметического и частично резорбтивного действия, в результате чего снижается секреция и улучшается отток внутриглазной жидкости.
