Тема: Наследственность и патология. Моногенные заболевания.
Генные болезни – это разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. Основой для объединения их в одну группу служат этиологическая генетическая характеристика и, соответственно, закономерности наследования в семьях и популяциях.
Согласно многочисленным исследованиям разных наследственных болезней и генома человека в целом, можно говорить о многообразии видов мутаций в одном и том же гене, которые являются причиной наследственных болезней. У человека описаны следующие виды генных мутаций, обуславливающие наследственные болезни: миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считывания, делеции, вставки (инсерции), нарушения сплайсинга, увеличение числа (экспансия) тринуклеотидных повторов. Любой из этих видов мутаций может вести к наследственным болезням. Даже одна и та же генная болезнь может быть обусловлена разными мутациями. Например, в гене муковисцидоза описано свыше 200 вызывающих болезнь мутаций следующих типов: делеции, миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считывания, нарушения сплайсинга. Более 30 патологических мутаций известно для гена фенилкетонурии.
Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать структурные, транспортные и эмбриональные белки, ферменты.
Существует несколько уровней регуляции синтеза белков:
— претранскрипционный,
— транскрипционный,
— трансляционный.
Можно предположить, что на всех этих уровнях, которые обусловлены соответствующими ферментативными реакциями, могут возникать наследственные аномалии. Если принять, что у человека примерно 100 000 генов и каждый ген может мутировать и контролировать синтез белка с другим строением, то, казалось бы, должно быть не меньшее число наследственных болезней. На самом деле более чем для 50% белков изменения генетической природы (первичная структура) приводят к гибели клетки и мутация не реализуется в наследственную болезнь. Такие белки называются монофорными. Они обеспечивают основные функции клетки.
Число генных болезней достаточно велико. Уже на 1996г их тысячи (около 3500.), если рассматривать болезни с клинической (фенотипической) точки зрения, а с генетической – их в несколько раз больше.
В связи с многообразием мутаций в одном и том же гене возникает вопрос об этиологической зависимости клинической картины болезни от характера мутаций. Определенно можно сказать, что в большинстве случаев такой зависимости нет. Объяснение этому можно найти в первичных механизмах развития генных болезней, т.е. в первичных эффектах мутантных аллелей..
Первичные эффекты мутантных аллелей могут проявляться в 4 вариантах:
1) отсутствие синтеза полипептидной цепи (белка) .
2) синтез аномальной по первичной структуре полипептидной цепи (белка) .
3) количественно недостаточный синтез полипептидной цепи (белка) .
4) количественно избыточный синтез полипептидной цепи (белка).
Результатом действия патологической мутации (фенотипический эффект) может быть прежде всего летальность на ранних стадиях развития зародыша, до имплантации. Механизмы такой летальности еще не выяснены, но наличие ее у человека не вызывает сомнений.
Влияние патологических мутаций начинает реализовываться в разные периоды онтогенеза – от внутриутробного до пожилого возраста. Большая часть патологических мутаций проявляется внутриутробно (до 25% от всей наследственной патологии) и в допубертатном возрасте (45%). Еще 20% проявляется в пубертатном и юношеском возрасте, и лишь 10% моногенных болезней развивается в возрасте старше 20 лет.
Для понимания этиологии генных болезней очень важно иметь представление о том, что к проявлению клинической картины заболевания могут вести нарушения разных патогенетических звеньев, обусловленные фенотипическими эффектами мутаций разных генов. Такие случаи называются генокопиями. Наряду с этим могут встречаться фенокопии генных болезней. Это те случаи, при которых повреждающие внешние факторы, действующие, как правило, внутриутробно, вызывают болезнь, по клинической картине в общих чертах сходную с наследственной. Противоположное состояние, когда при мутантном генотипе индивида в результате средовых воздействий (лекарства, диета и т.п.) болезнь не развивается, называют нормокопированием.
В основу классификации генных болезней могут быть положены три разных принципа: генетический, клинический, патогенетический.
В соответствии с генетическим принципом классификации генные болезни можно подразделить на группы согласно типам наследования: аутосомно-доминантные, аутосомно0рецессивные, X-сцепленные доминантные, Х-сцепленные рецессивные, Y- сцепленные (голандрпические) митохондриальные.
Клинический принцип классификации генных болезней основывается на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы или органа, наиболее вовлеченных в патологический процесс. Так, различают наследственные болезни: нервные, нервно-мышечные, кожные, глазные, опорно-двигательного аппарата, эндокринные, крови, сердечно-сосудистой системы, психические, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта, легких. Для некоторых групп болезней установились даже специальные термины: нейрогенетика, дерматогенетика, офтальмогенетика.
Патогенетическая классификация наследственных болезней подразделяет их на три группы в зависимости от того, на что «направлено» основное патогенетическое звено. Патогенез болезни может привести к нарушенному обмену веществ: аномалиям морфогенеза или комбинации того и другого. В соответствии с этим различают наследственные болезни обмена веществ, врожденные пороки развития (моногенной природы) и комбинированные состояния. Наследственные болезни обмена веществ в свою очередь подразделяют по типам обмена (углеводный, аминокислотный, обмен витаминов, липидов, металлов и др.).
Начало патогенеза любой генной болезни и его «ключевая точка» связаны с первичным эффектом мутантного аллеля. Поэтому принципиальные звенья патогенеза генных болезней можно представить следующим образом: мутантный аллель → патологический первичный продукт (качественно или количественно), цепь последующих биохимических процессов → клетки → органы → организм — это и есть главная общая закономерность развития генных болезней при всем их многообразии.
1) Если в результате мутации будет вырабатываться избыточное количество продукта, то весь патогенез болезни в целом будет обусловлен именно усиленной генной активностью.
2) При другом варианте патологического эффекта мутантного гена синтезируется аномальный белок. За этим следуют нарушения той системы (клетки, органа), функции которой в норме обеспечиваются нормальным белком. Эти нарушения первоначально развертываются на молекулярном уровне. Примером такого варианта патогенеза болезни может быть серповидно-клеточная анемия. В результате замены в коде ГУА урацила на аденин синтезируется цепь молекулы глобина с глютамином, заменившим валин. Замена одной аминокислоты оказывается достаточной, чтобы изменить функциональные свойства гемоглобина.
3) Третий вариант патологического эффекта мутантного аллеля – отсутствие выработки первичного продукта. Например, при фенилкетонурии в крови накапливается фенилаланин, поскольку из-за отсутствия фенилаланингидроксилазы не превращается в тирозин. Могут использоваться другие (обходные) пути обмена, часто также с патологическим исходом. В результате отсутствия первичного продукта гена может задерживаться какой-либо важный процесс, постоянно осуществляющийся в организме.
Известен и четвертый вариант первичного патологического эффекта мутантного аллеля – выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта. Патогенез таких заболеваний отличается большой вариабельностью, поскольку наряду с нормальным путем обмена веществ будут протекать и патологические процессы. Тот же самый принцип патогенеза (мутантный аллель → патологический первичный продукт действует и для генов морфогенетического контроля, мутации в котором приводят к врожденным порокам развития (полидактилия, синдромы Холт – Орама, Нунена, Лоренса – Муна, Меккеля, Эллиса – Ван-Кревельда, Гольца). Начальное звено врожденного порока развития связано с нарушением дифференцировки клеток. Запрограммированные в геноме дифференцировка клеток, а затем и органогенез осуществляются путем смены процессов активации и выключения определенных генов в строго ограниченных временных промежутках.
Патогенез генных болезней не заканчивается на молекулярном уровне даже в первичных звеньях. Главным звеном патогенеза является клетка. Клеточный уровень патогенеза генных болезней означает, что в определенных типах клеток разыгрываются основные патологические процессы. Клетка как бы не выпускает из себя патологические явления, а принимает на себя «удар» от первичного патологического эффекта гена. Точкой приложения первичного действия мутантного гена являются отдельные структуры клетки, разные при различных болезнях (лизосомы, пероксисомы, мембраны, митохондрии).
Патогенетические процессы на клеточном уровне развертываются при болезнях накопления. Так, накопление в клетках приводит к развитию тяжелых заболеваний – мукополисахаридозов. Причиной избыточного содержания полимеров – гликозаминогликанов – является отсутствие их деградации (расщепления) в лизосомах. Нарушение деградации гликозаминогликанов связано с дефектами в группе специфических ферментов, катализирующих весь цикл деградации. Другим примером болезней накопления могут служить гликогенозы. В клетках печени и мышц накапливаются полимеры гликогена, которые не подвергаются деградации даже тогда, когда организму необходима глюкоза в крови.
Другие внутриклеточные структуры – пероксисомы – также могут являться точкой приложения первичного действия мутантного гена. В этих случаях развиваются так называемые пероксисомные болезни.
Клинически болезни проявляются в виде множественных врожденных пороков развития, в целом сходных при разных болезнях (множественные черепно-лицевые дизморфии, катаракта, кожные складки на шее, почечные кисты и др.). Пероксисомные болезни являются примером наследственных болезней обмена, при которых множественные пороки развития объясняются молекулярным дефектом.
Мембраны как структуры клеток также могут быть ключевыми элементами патогенеза генных болезней. Так, отсутствие специфических белковых молекул-рецепторов на клеточной поверхности, связывающих липопротеиды низкой плотности, приводит к семейной гиперхолестеринемии.
Отсутствие синтеза рецепторов андрогенов приводит к развитию женского фенотипа при хромосомном наборе ХY, наличию семенников в брюшной полости и выработке андрогенов (синдрома тестикулярной феминизации).
Клиника витамин D резистентного рахита (аутосомно-доминантное заболевание) обусловлена дефектом рецепторов 1,25-дигидроксихолекальциферола.
При муковисцидозе (синоним: кистозный фиброз) нарушается регуляция транспорта хлоридов через мембраны эпителиальных клеток. Такая регуляция в норме осуществляется белком – продуктом гена, названным кистознофиброзным трансмембранным регулятором (КФТР). Одни мутации в гене КФТР ведут к снижению синтеза белка КФТР из-за незавершенности процессинга (созревания) РНК, другие – к качественным изменениям мембранных CI— — каналов. Первичная биохимическая аномалия обуславливает возникновение мультиорганного патологического процесса.
Клеточный уровень патогенеза генных болезней может проявляться не только в конкретных органеллах, но и в виде нарушения скоординированности функций клетки. Мутации, затрагивающие области онкогенов, ведут к снятию контроля размножения клеток и, соответственно, к злокачественному росту (наследственные раки толстой кишки, ретинобластома). В организме в целом взаимосвязь патогенетических процессов проявляется сочетанно на молекулярном, клеточном и органном уровнях. Патологический процесс, запущенный первичным эффектом мутантного аллеля, приобретает целостность с закономерными межиндивидуальными вариациями.
