На постсинаптической мембране находятся рецепторы и Д5, связанные с G-белками, которые используются для активации или инактивации (+ или —) вторичных посредников.
На пресинаптической мембране расположены рецепторы Д2 и Д3, используемые в качестве ауторецепторов для регуляции количества медиатора, освобождающегося из пресинаптического окончания.
родка, обонятельный бугорок), а также в лобных долях, поясных извилинах и энторинальной области коры. Эта система участвует в формировании мотиваций и эмоций, а ее чрезмерная активность рассматривается как один из главных механизмов нарушения деятельности мозга при шизофрении. Дофаминергические нейроны промежуточного мозга проецируют свои аксоны на ядра гипоталамуса, влияя на синтез некоторых либеринов.
Метаботропные рецепторы для дофамина образуют два рецепторных семейства: к первому относят рецепторы подтипов Д] и Д5, а ко второму — Д2, Дз, и Д4 (рис. 4.11). Рецепторы Л и Д5 связаны с О8-белком, активирующим цАМФ-зависимое фосфорилирование протеинкиназ А и С, они сосредоточены преимущественно в полосатом теле, прилежащем ядре, обонятельном бугорке, также в лобной и височной областях коры, гиппокампе и некоторых ядрах таламуса. Рецепторы второго семейства связаны с Gi-белком, их характерная особенность состоит в угнетении активности аденилатциклазы вслед за присоединением медиатора. Высокая плотность рецепторов Д2 и Д3 характерна для полосатого тела, черной субстанции, лимбических структур, вентральной покрышки и гипофиза, где они используются в качестве ауторецепторов, т. е. участвуют в пресинаптической регуляции высвобождения нейромедиатора. Действие многих психотропных препаратов (нейролептиков, психостимуляторов, антидепрессантов) основано на модуляции дофаминергических синапсов.
Самое большое скопление норадренергических нейронов представлено в голубых пятнах (locus coeruleus). Образующие многочисленные, широко ветвящиеся коллатерали аксоны этих нейронов оканчиваются в спинном мозге и стволе, мозжечке, таламусе, миндалинах, гиппокампе и образуют диффузную дивергентную проекцию к коре больших полушарий. Норадренергические нейроны голубого пятна совместно с дофаминергическими нейронами среднего мозга своими аксонами образуют медиальный пучок переднего мозга, с возбуждением которого связано возникновение эмоций. Норадренергические нейроны голубого пятна активируются при стрессе, причем их модулирующее действие направлено не на стимуляцию, а на уменьшение активности иннервируемых ими областей мозга.
Серотонин (5-гидрокситриптамин) используется в качестве медиатора нейронами ядер срединного шва продолговатого мозга, а также отдельными группами нейронов среднего мозга и гипоталамуса. Дивергентные проекции серотонинергических нейронов достигают гипоталамуса, таламуса, гиппокампа, миндалин, полосатого тела и коры больших полушарий. Серотонинергические нейроны регулируют восходящую активность ретикулярной формации, связанную с управлением цикла сон—бодрствование, их влияние на переключательные ядра таламуса связано с распределением внимания и фильтрацией сенсорных сигналов. Проекция серотонинергических нейронов на структуры лимбической системы, полосатое тело и лобные области коры определяет эмоциональное состояние человека: сниженное содержание серотонина ведет к развитию депрессии, страха и проявлению немотивированной агрессивности, в особенности если сниженный уровень серотонина сочетается с повышенной активностью катехоламинэргических нейронов. При низкой активности серотонинергической системы увеличивается риск возникновения алкоголизма. Коррекция угнетенного психического состояния с помощью некоторых антидепрессантов основана на том, что они повышают уровень серотонина в синаптической щели путем блокады его обратного захвата пресинаптическими окончаниями.
Количество серотонинергических нейронов в мозге мало, в то же время серотонинергическая система отличается разнообразием рецепторов, чувствительных к серотонину: в настоящее время в ЦНС известно 16 типов таких рецепторов, различающихся своим строением и свойствами. Серотонин препятствует проявлениям агрессивного поведения, оказывая тормоз- но-модулирующее действие на рецепторы типа 1А и 1В нейронов лобной коры, полосатого тела и лимбических структур. Нисходящая проекция серотонинергических нейронов ядер шва на интернейроны задних рогов спинного мозга служит для торможения передачи сигналов от болевых рецепторов и является частью антиноцицептивной системы, понижающей порог болевого восприятия.
Серотонинергические нейроны участвуют в регуляции вегетативных и эндокринных процессов посредством модуляции активности соответствующих центров гипоталамуса. Они регулируют нейронные переключения в холинергических и норадренергических структурах ствола мозга, где действие серотонина может быть опосредовано как метаботропными, так и ионотропными рецепторами, управляющими постсинаптическими мембранными каналами для ионов калия (постсинаптическое торможение). Действие серотонина не обязательно является тормозным и при активации некоторых разновидностей серотонинергических рецепторов происходит возбуждение постсинаптических структур: подобное происходит, например, в гиппокампе и способствует регистрации новой информации и извлечению следов памяти.
4.2.3.4. ГАМКергическая система
ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) является важнейшим и самым распространенным тормозным медиатором нейронов коры, базальных ганглиев, мозжечка, гиппокампа, некоторых интернейронов спинного мозга. Су-
Рис. 4.12. Схема ионотропного рецептора ГАМКа.
Рецептор образован пятью субъединицами, способными связывать ГАМК (все субъединицы), а также бензодиазепины и барбитураты (альфа-субъединицы), которые усиливают связь рецепторов с ГАМК. В результате связывания ГАМК с рецептором открывается ионный канал для хлора, после вхождения ионов хлора в клетку возникает ее гиперполяризация.
шествует два типа ГАМКергических рецепторов: ионотропные ГАМКа (открывают каналы для ионов хлора) и метаботропные ГАМКВ Метаботропные ГАМКВ рецепторы ассоциированы с G-белком, после присоединения медиатора они активируют систему вторичных посредников, которые открывают каналы для ионов калия. Эти рецепторы находятся на пресинап- тических окончаниях неГАМКергических нейронов и служат для регуляции количества выделяющихся из таких окончаний возбуждающих нейромедиаторов, например глутамата или катехоламинов.
У постсинаптических рецепторов ГАМК имеются отдельные центры связывания (рис. 4.12) ряда фармакологических веществ (бензодиазепинов и барбитуратов), являющихся агонистами ГАМК и усиливающих ее действие. Такие вещества тормозят процесс возбуждения, сопровождающегося реакцией страха и повышением тонуса мышц, они обладают снотворным и успокаивающим действием. В окончаниях многих ГАМКергических нейронов помимо основного медиатора происходит одновременное выделение нейропептидов, обладающих нейромодулирующим действием. Некоторые эндогенные белки и пептиды (кальретинин, сериновая протеаза-нексин), модифицируя чувствительность тормозных ГАМК-рецепторов, способствуют улучшению процессов научения и памяти.
4.2.5.5. Пептидергические нейроны
Около 50 пептидов синтезируются в различных нервных клетках и затем используются в качестве нейромедиаторов. Они образуются только в клеточном теле в ходе ферментативного преобразования крупных молекул белков-предшественников в эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи, а затем в секреторных пузырьках доставляются в окончание аксона быстрым аксонным транспортом. Разные пептиды служат в качестве возбуждающих или тормозных медиаторов в соответствующих синапсах, они также могут использоваться в качестве нейромодуляторов, усиливающих или ослабляющих действие низкомолекулярного медиатора. Некоторые нейроны способны одновременно синтезировать низкомолекулярный медиатор и пептидный нейромодулятор для него. Нейропептиды могут секретироваться в кровяное русло, и в таких случаях рассматриваются в качестве нейрогормонов: классическим примером такой ситуации можно, например, считать поступление в кровоток вазопрессина и окситоцина, синтезируемых нейронами пара вентрикулярных и супраоптических ядер гипоталамуса.
По одинаковой последовательности аминокислот в достаточно длинных участках молекул нейроактивных пептидов они разделены на несколько семейств, среди которых наиболее изучены опиатные пептиды. Они состоят из разного количества аминокислот, от 5 до 31, но обязательно включают участок с последовательностью аминокислот: Тир-Гли-Гли-Фен. К семейству опиатных пептидов принадлежат лейцин-энкефалин, метионин-эн- кефалин, альфа-эндорфин, гамма-эндорфин, бета-эндорфин, дайнорфин, аль- фа-неоэндорфин. Указанные вещества взаимодействуют с опиатными рецепторами, которые представлены не менее чем пятью разновидностями, различающимися своими функциональными свойствами. Опиатные пептиды модулируют переключения в синапсах, использующих в качестве медиаторов дофамин, ГАМК, глутамат и ацетилхолин. Опиатные рецепторы активируют систему вторичных посредников цАМФ-аденилатциклазы, эти рецепторы кроме эндогенных пептидов могут связывать вводимые в организм для подавления боли производные морфина, а также налоксон — искусственно синтезированный антагонист морфина, применяемый для борьбы с наркозависимостью.
Воздействие опиатных пептидов на нейронные переключения в гипоталамусе, гипофизе и лимбических структурах регулирует характер мотиваций и эмоций, пищевое и сексуальное поведение, ответные реакции организма на действие стрессоров. При повышенном образовании энкефалина в полосатом теле и прилегающем ядре у человека возникает эйфория. Опиаты участвуют в регуляции локомоторной активности и осуществлении стереотипных поведенческих реакций. При участии опиоидных пептидов изменяется порог болевой чувствительности, они существенно притупляют ощущение боли, действуя на нейронные переключения в спинном мозге, стволе, лимбических структурах, таламусе и соматосенсорной коре. Опиоидные пептиды препятствуют выделению ГАМК из интернейронов гиппокампа, что облегчает возникновение долговременной потенцнации в этом регионе и последующее образование следов долговременной памяти об индивидуальном поведенческом опыте.
Опиатные пептиды могут секретироваться в цереброспинальную жидкость, например, их концентрация в ликворе повышается при обезболивании с помощью акупунктуры и при эффекте плацебо (положительный клинический эффект от приема полученного под видом лекарства, но не содержащего активного начала вещества). Образование бета-эндорфина возрастает вследствие занятий марафонским бегом или аналогичными видами интенсивной физической деятельности, оно повышается во время беременности и достигает максимума за 3—4 нед перед родами, что необходимо не только для уменьшения болевой чувствительности, но и для формирования так называемого материнского поведения.
Остальные семейства нейроактивных пептидов представляют тахикинины (вещество Р, используемое в качестве медиатора при проведении болевой чувствительности, а также бомбезин, физалемин, кассинин, упероле- ин, эледоизин, вещество К), пептиды нейрогипофиза (вазопрессин, окситоцин, нейрофизин), секретины (секретин, глюкагон, вазоактивный интестинальный пептид, соматолиберин), инсулины (инсулин, инсулиноподобные ростковые факторы 1 и 2), семейство панкреатического полипептида (нейропептид РР, нейропептид Y, пептид YY, участвующие в формировании пищевого поведения, смене биологических ритмов и возникновении эмоций), соматостатины (соматостатин, полипептид поджелудочной железы) и гастрины (гастрин, холецистокинин).
