ТЕМА 10. Биологически важные гетероциклические соединения

Гетероциклические соединения (гетероциклы) – соединения, включающие в цикл один или несколько атомов, отличных от углерода (гетероатомов). Гетероциклические системы лежат в основе структуры соединений различных классов биологически активных веществ, таких как ДНК, РНК, многих лекарственных препаратов, а также алкалоидов. Последние представляют собой азотсодержащие гетероциклы растительного происхождения, обладающие выраженным физиологическим действием. К ним относятся различные наркотические средства, никотин, кофеин, морфин, атропин и др.

Наибольшее значение для организма имеют ароматические азот­содержащие гетероциклы — сопряженные системы, содержащие атом (атомы) азота и удовлетворяющие критерию ароматичности. Ароматические гетероциклы можно подразделить на две группы.

1. p-Избыточные системы — молекулы с повышенной электронной плотностью внутри цикла. Это происходит, когда пара р-электронов атома азота вступает в сопряжение с p-электронами атомов углерода (р, p-сопряжение). В этом случае гетероатом является электронодонором, а повышение электронной плотности внутри цикла облегчает протекание реакций по механизму S_Е (в a-положение к гетероатому) . соединения легко окисляются. Простейшим примером p-избыточной гетероциклической системы является пиррол:

Электронодонорный атом азота, называемый пиррольным, является NH-кислотным центром. Кислотные свойства выражены очень слабо . например, пиррол взаимодействует со щелочными металлами и их амидами. Восстанавливается пиррол с трудом в жестких условиях, образуя гетероцикл пирролидин, обладающим сильноосновными свойствами. Пиррольное ядро входит в состав порфина, порфирина (тетрапиррольные соединения), природной аминокислоты триптофана, в состав индола (бензопиррола):

2. p-Дефицитные системы — гетероциклы с пониженной электронной плотностью внутри цикла. В этом случае в сопряжении с p-электронами атомов углерода участвует только один p-элекгрон атома азота, а электронодефицитное состояние обусловлено большей по сравнению с атомом углерода электроотрицательностью атома азота. В этом случае гетероатом является акцептором протона за счет пары электронов, не участвующей в сопряжении, и проявляет основные свойства (пиридиновый атом азота). Электронодефицитное состояние ароматической системы приводит к затруднению реакции S_Е (в b-положении к гетероатому). Простейшим примером такой гетероциклической системы является пиридин:

Соединения, содержащие пиридиновый цикл, с трудом окисляются, но легче восстанавливаются (гидрируются). Например, в хинолине (бензопиридине), представляющем конденсированную ароматическую систему, окислению легче подвергается бензольное кольцо, а восстановлению — пиридиновое.

Однако гомологи пиридина легко окисляются даже в мягких условиях. Так, при окислении b-пиколина (2-метилпиридина) образуется никотиновая кислота (витамин РР):

Ядро пиридина и пиперидина входит в состав витаминов (РР, группы В), анестетиков и т.д.

Кроме того, пиридиновый атом азота проявляет нуклеофильные свойства, реагируя с галогеналканами, образуя алкилпиридиниевые ионы, которые в свою очередь с такими сильными нуклеофилами, как гидрид-ион, дают четвертичные алкилпиридиниевые соли. Реакция лежит в основе действия кофермента НАД⁺, содержащего замещенный катион пиридиния:

Наконец, сочетание в одной молекуле пиррольного и пиридинового атомов азота обусловливает амфотерные свойства, которые выражены слабо вследствие «слабости» NH-кислотного и N-основного центров. Таким образом, не происходит полного переноса протона, как в случае аминокислот, однако возможно образование межмолекулярных водородных связей, как в случае имидазола:

а также взаимодействие соединений с кислотами и щелочами (в отличие от пиррола). Ядро имидазола входит, в частности, в состав аминокислоты гистидина и продукта ее декарбоксилирования – биогенного амина гистамина.

Сочетание в молекуле двух пиридиновых атомов азота приводит к увеличению дефицита электронов внутри цикла и еще большему по сравнению пиридином понижению активности (инертности) соединений в реакциях S_Е а также уменьшению их основности по сравнению с пиридином. Так, шестичленный гетероцикл с двумя пиридиновыми атомами азота – пиримидин – в реакции с серной кислотой образует соли только по одному атому азота:

Для многих замещенных гетероциклов с двумя атомами азота, а также для некоторых гетерофункциональных соединений характерно явление таутомерии.

Таутомерия – это равновесная динамическая изомерия, сопровождающаяся миграцией (переносом) подвижной группы между двумя или несколькими реакционными центрами в молекуле. Если осуществляется перенос протона Н⁺, то таутомерия называется прототропная. Пример прототропной таутомерии – таутомерия гомологов имидазола (перенос протона между двумя атомами азота):

Таким образом, в основе явления таутомерии лежит кислотно-основное взаимодействие. К разновидностям прототропной таутомерии можно отнести лактим-лактамную (перенос протона между атомами азота и кислорода), енамин-иминную (перенос протона между атомами азота и углерода) и кето-енольную (перенос протона между атомами кислорода и углерода).

Первые два вида таутомерии удобно рассмотреть на примере гидрокси- и аминопроизводных пиримидина (соединений, входящих в состав нуклеиновых кислот), например цитозина (прямые стрелки указывают направление смещения таутомерного равновесия . изогнутые – направление миграции протона):

Кето-енольная таутомерия пировиноградной кислоты описывается равновесием:

В большинстве случаев кетонный таутомер оказывается гораздо более устойчивым. Присутствие енольного таутомера, однако, можно подтвердить образованием (при взаимодействии с фосфорной кислотой) фосфоенолпирувата – важнейшего метаболита в процессе гликолиза:

В некоторых случаях может происходить значительная стабилизация енольной формы либо за счет возникновения термодинамически выгодной сопряженной системы, либо за счет образования водородных связей. Так, молекула щавелевоуксусной кислоты преимущественно находится в форме енольного таутомера, поскольку в ней реализуется система сопряженных связей (включает шесть атомов) и образуется внутримолекулярная водородная связь (показана точками):

Производные пиримидина входят в состав ряда алкалоидов и сульфаниламидов.

Присутствие гидроксильных групп придает соответствующим производным пиримидина кислые свойства. Особенно сильные кислотные свойства проявляет 2,4,6- тригидроксипиримидин – барбитуровая кислота – более сильная, чем уксусная.

Барбитуровая кислота представляет собой циклический уреид малоновой кислоты. Она может быть получена при взаимодей­ствии малонового эфира с мочевиной в присутствии этоксида натрия.

Для барбитуровой кислоты характерны лактим-лактамная и кето-енольная таутомерии.

Большую роль в качестве снотворных и противосудорожных средств играют 5,5- дизамещенные производные барбитуровой кислоты, так называемые барбитураты. Их получают аналогично барбитуровой кислоте, используя дизамещенные эфиры малоновой кислоты. Для барбитуратов возможна только лактим-лактамная таутомерия. Они легко образуют водорастворимые соли с одним эквивалентом щелочи

Примерами барбитуратов служат 5,5-диэтилбарбитуровая кислота, барбитал (веронал) R = R’ = C₂H₅, ее натриевая соль, барбитал-натрий, 5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота, фенобарбитал (люминал) R=C₂H₅, R’= C₆H₅.

Тиамин (витамин В₁) – один из важнейших витаминов – содержит два гетероциклических кольца – пиримидиновое и тиазольное, связанные метиленовой группой.

Из бициклических гетероциклов наиболее распространены в природе соединения пуринового и перидинового рядов.

Пурин — бициклическое гетероциклическое соединение, обработанное конденсированными ядрами пиримидина и имидазола

Пуриновая система ароматична. Она включает 8 p-электронов двойных связей и неподеленную пару электронов атома азота в положении 9, что соответствует правилу Хюккеля (4 п + 2, где п = 2). Пурин (т. пл. 216 °С) устойчив к действию окислителей, хорошо растворим в воде, амфотерен, образует соли не только с сильными кислотами, но (благодаря наличию NH-группы) и со щелочными металлами. Наиболее важны гидрокси- и аминопурины, принимающие активное участие в процессах жизнедеятельности.

6- Гидроксипурин (гипоксантин), 2,6- дигидроксипурин (ксантин) и 2,6,8- тригидроксипурин (мочевая кислота) – образуются в организме при метаболизме нуклеиновых кислот. У гидроксипуринов возможна как лактим-лактамная таутомерия, так и миграция атома водорода между атомами азота в положениях 7 и 9 имидазольного кольца, по аналогии с имида-золом.

Мочевая кислота – конечный продукт метаболизма пуриновых соединений в организме. Она выделяется с мочой в количестве 0,5-1 г в сутки. Мочевая кислота двухосновна, плохо растворима в воде, но легко растворяется в щелочах, образуя соли с одним или двумя эквивалентами щелочи.

Соли мочевой кислоты называют уратами. При некоторых нарушениях в организме они откладываются в суставах (подагра), а также в виде почечных камней. В результате нагревания мочевой кислоты с азотной кислотой с последующим добавлением аммиака к охлажденной реакционной смеси появляется интенсивное фиолетовое окрашивание. Оно используется для качественного обнаружения соединений, содержащих пуриновое ядро (мурексидная реакция).

По химическому поведению ксантин и гипоксантин в значительной степени аналогичны мочевой кислоте. Они амфотерны и образуют соли с кислотами и щелочами. N-метилзамещенные производные ксантина относятся к алкалоидам.

Аминопурины. Наиболее важные 6-аминопурин, или аденин и 1-амино-6-гидроксипурин, или гуанин, являющиеся обязательными компонентами нуклеиновых кислот. Аденин входит в состав некоторых коферментов. Для аденина возможна прототропная таутомерия за счет миграции атома водорода между N-7 и N-9.

В водных растворах HN-7-таутомер преобладает в 2,5 раза, возможно вследствие внутримолекулярной водородной связи между атомом водорода NH-группы и атомом азота аминогруппы и С-6. Для гуанина возможна также лактим-лактамная таутомерия.

При действии азотистой кислоты на аденин и гуанин происходит их дезаминирование с образованием гипоксантина и ксантина соответственно

Птеридиновая система ароматична, устойчива к действию окислителей, проявляет основные свойства. В природе довольно широко распространены гидрокси- и аминоптеридины. В частности, остаток 2-амино-6-метил-4-оксо-птеридина входит в состав фолиевой кислоты, а фрагмент 2,4- диоксоптеридина присутствует в важнейшем витамине рибофлавине – факторе роста живых организмов (вита­мин В₂).

Алкалоидами называют гетероциклические азотсодержащие основания растительного происхождения, обладающие выраженным физиологическим действием. Как правило, алкалоиды представляют собой третичные амины и содержатся в растениях в виде солей органических кислот – лимонной, яблочной, щавелевой, янтарной и др. Их выделение, очистка и установление строения – весьма трудоемкая задача, которая включает использование методов современной органической химии (хроматография, ИК-, УФ- и ЯМР-спектроскопия, масс- спектрометрия, рентгеноструктурный анализ). Алкалоиды – обычно бесцветные кристаллические вещества горького вкуса, практически не растворимые в воде, но растворимые в органических растворителях – эфире, хлороформе, бензоле. Их соли, напротив, хорошо растворимы в воде и не растворимы в органических растворителях. К настоящему времени известно более 5000 алкалоидов. Большинство из них оптически активны. В основе структуры алкалоидов лежит какой-либо гетероцикл. Это обстоятельство учитывается при химической классификации алкалоидов. Ранее применялась также классификация алкалоидов по ботаническому признаку, т. е. по группам растений, из которых они и выделены (алкалоиды пасленовых, алкалоиды опия и т. д.).

Антибиотиками называют вещества, синтезируемые микроорганизмами и способные препятствовать развитию других микроорганизмов.

По химической структуре антибиотики относятся к различным классам органических соединений. Синтез антибиотиков труден, поэтому в промышленных масштабах их получают микробиологическим или полусинтетическим путем.

В основе структуры пенициллинов лежит пенициллановая кислота, содержащая два конденсированных гетероциклических кольца

Природные и полусинтетические пенициллины представляют собой N-ацилированные различными ацильными радикалами производные 6-аминопенициллановой кислоты. Природа радикала в ацильной группе учитывается в названии пенициллина. Например, соединение с R = С₆Н₅СН₂– называют бензилпенициллином, а с R = C₆H₅OCH₃ – феноксиметилпенициллином.

6-Аминопенициллановая кислота может рассматриваться как дипептид. Основная особенность строения пенициллинов, долгое время препятствовавшая установлению их структуры, заключается в наличии четырехчленного b-лактамного кольца, не встречавшегося ранее в природных соединениях. b-Лактамное кольцо чрезвычайно лабильно. В мягких условиях оно гидролизуется с разрывом связи С7 – N4, что приводит к потере биологической активности.

Природные пенициллины обладают довольно избирательнымспектром, полусинтетические – гораздо более широким спектром антимикробного действия.

Цефалоспориновые антибиотики близки по строению к пенициллинам а также содержат b-лактамное кольцо. В основе их структуры лежит цефалоспорановая кислота, содержащая два конденсированных гетероциклических кольца – шестичленное частично гидрированное 1,3-тиазиновое (А) и четырехчленное b-лактамное (В).

Антибиотики цефалоспориновой группы являются производными 7- аминоцефалоспорановой кислоты. Они обладают широким спектром действия и тормозят рост некоторых штаммов бактерий, устойчивых к пенициллину.

Стрептомицин относится к аминогликозидам, грамицидин и инсулин – к пептидам, а левомицетин (хлоромицетин) – к производным аминодиола. Этот антибиотик имеет относительно простое строение и является пока единственным, производимым полностью синтетическим путем.

Тетрациклины представляют собой производные частично гидрированного нафтацена – соединения, состоящего из четырех линейно конденсированных шестичленных коциклов. Тетрациклины обладают широким спектром антимикробного действия и могут быть использованы даже при вирусных заболеваниях.

Контрольные задания

1. Воспалительные процессы при подагре вызываются осаждением в суставах мононатриевой соли мочевой кислоты. В какой таутомерной форме мочевая кислота участвует в образовании натриевой соли?

2. Спазмолитическое средство дибазол является гидрохлоридом 2-бензимидазола. Какой из двух атомов азота имидазольного ядра участвует в реакции образования этой соли.

3. В каком сочетании нет соответствия между названием гетероцикла и его формулой:

а) цитозин . б) гуанин . в) аденин . г) фуран . д) пиридин.

4. Приведите структурную формулу пиррола. Является ли это соединение ароматическим?